Endometriose en pijn, huidige stand van zaken

Endometriose en pijn, huidige stand van zaken

september 1999

Dit stuk is een vertaling van en gebaseerd op :

'MANAGEMENT OF PELVIC PAIN RECURRENCE: A QUALITY OF LIFE ISSUE IN ENDOMETRIOSIS'
John A. Rock, MD
Carla P. Roberts, MD, PhD
Department of Gynecology and Obstetrics
Emory University School of Medicine
Atlanta, GA
june1999

Inleiding

Endometriose is een aandoening die bij vruchtbare vrouwen voorkomt, waarbij abnormale groei van endometriaal (baarmoederslijmvlies) weefsel voorkomt op plaatsen anders dan in de baarmoeder en moet overwogen worden bij elke vrouw op vruchtbare leeftijd die klaagt over pijn en onvruchtbaarheid.
Endometriose komt bij minstens 1% van alle vrouwen in de vruchtbare leeftijd voor en wordt in 20% van de gevallen gevonden bij vrouwen die wegens bekken pijn worden geopereerd.

Niet ieder vrouw die pijn heeft, heeft endometriose, echter een groot aantal patiënten met endometriose heeft pijn. Bij sommige patiënten zijn, wanneer de pijnen terugkeren na hormonale behandeling, aanvullende behandelingen nodig.

Vaak loopt de ernst van de pijn niet in de pas met de uitgebreidheid van de endometriose: de angst voor ergere pijn of terugkerende pijn na behandeling zou de pijnbeleving kunnen verergeren.

In dit stuk hebben we gekeken naar de huidige therapeutische behandelingen, zowel hormonaal als chirurgisch voor het bestrijden van de terugkerende bekken pijn bij patiënten met endometriose.

Spontane menstruele cycli voorbeschikken vrouwen richting endometriose en omdat teruggang van de endometriose optreedt gedurende langere perioden van amenorrhoe (= niet menstrueren), zoals zwangerschap en menopauze, wordt voorafgaande menstruatie gezien als een risico factor. (1) Genetische factoren en mogelijke immuun systeem afwijkingen lijken ook een rol te spelen daar vrouwen met aanverwanten in de eerste lijn die endometriose hebben, een 7 maal verhoogd risico hebben om de ziekte te krijgen en onderzoekers hebben endometriose kunnen koppelen aan het aanwezig zijn van een specifiek HLA antigeen(2) (een stukje erfelijkheids materiaal).

De diagnose endometriose wordt gesuggereerd door het verhaal van de patiënt. De meesten beschrijven een constante pijn in het bekken of lage onderrug pijn die afneemt als de menstruatie begint. Pijn bij het vrijen is vaak aanwezig, met name bij diepe penetratie.
Verwonding in de urinewegen of darmen kunnen resulteren in bloederige urine of ontlasting in de periode voorafgaand aan de menstruatie.

Endometriose haarden op of bij de baarmoedermond, de vagina, het rectum (=endeldarm), of urethra (=plasbuis) kunnen pijn, bloedverlies bij ontlasting, urineren of geslachtsgemeenschap veroorzaken gedurende de gehele menstruele cyclus en een gevoel van druk in het bekken kan ontstaan als er grote hoeveelheden endometriose weefsel zijn. Klassiek is dat bij onderzoek van het kleine bekken pijnlijke knobbels worden gevoeld boven achter in de vagina en dat bewegen van de baarmoeder tot pijn leidt. De baarmoeder kan achterover gekanteld zijn door verklevingen, en pijnlijke eierstokken kunnen worden gevoeld als daar endometriose massa's zijn (endometriomas).
Wanneer goed gekeken wordt, kunnen soms endometriose haarden gezien worden in genezen wonden, vooral in de wonden gemaakt bij inknippen en keizersnede. Een biopsie (uitnemen van een klein stukje weefsel) kan nodig zijn om te bewijzen dat deze aandoeningen door endometriose komen.

Er is een veel gebruikt classificatie systeem om de ernst van de endometriose te kunnen documenteren, het zogenaamde herziene-AFS (R-AFS, Revised-AFS) systeem

Figuur 1(3,4).

Wanneer eierstokken en buikvlies aangedaan zijn en er verklevingen zijn geeft dit systeem aan dat er sprake is van een ernstige ziekte.

Verschillende vormen van endometriose haarden (morphologie, hoe ze er uit zien) hebben verschillende invloeden en geven een ander soort pijn (5).
De "vroege" vingervormige , atypische haarden die in contact komen met buikvlies vocht zouden functionele pijn veroorzaken, "oudere" gepigmenteerde, knobbelvormige haarden omgeven door ingroeiend littekenweefsel zouden organische pijn (direkt aangedane zenuwuiteinden) veroorzaken (6).

Hoewel bekend is dat endometriose haarden op het buikvlies, op de eierstokken en achter het buikvlies, drie onderscheiden endometriose haarden zijn, komt dit niet tot uiting in het huidige classificatie systeem, evenmin als het voorkomen van verschillende morphologische types van endometriose (7).

Cornillie en medewerkers beschreven dat endometriose haarden in het diepste deel van de buikholte (Cavum Douglasi, cul-de-sac) en de banden van de baarmoeder naar het heiligbeen, diep hierin doordrongen en vaak gepaard gaan met pijn in het bekken. Endometriose dringt door in losmazig bindweefsel, maar stopt bij de overgang naar vetweefsel.

Daar het bindweefsel onder het buikvlies meer aanwezig is ter plaatse van het diepste deel van de buikholte en de banden van de baarmoeder naar het heiligbeen, neigen deze plaatsen ertoe om dieper doordringende haarden te bevatten. Er is enig vetweefsel achter het buikvlies (aan de rugzijde) op de plaats waar de eierstokken liggen, en zelden worden hier diep doordringende haarden gevonden. Diep doordringende haarden (2-5mm) gingen vaak samen met veel pijn. Zeer diep (meer dan 10mm) doordringende haarden werden alleen aangetroffen bij patiënten met pijn in het bekken.
Deze diep doordringende haarden waren ook meer actief op celniveau en in dezelfde fase als het baarmoederslijmvlies (8).

Koninckx vondt dat de ernst van de pijn in het bekken niet overeenkwam met het totale oppervlak aan endometriose (9).

Ripps en Martin bestudeerden de kunde om bij inwendig onderzoek, plaatselijke pijn te koppelen aan de aanwezigheid van endometriose haarden. Bij deze studie konden zo'n 66% van de patiënten pijn aangeven op de plaats van aanwezige endometriose haarden. Bij deze groep waren in 96% van de gevallen de endometriose haarden van fibrotische (bindweefselachtige) aard. De gemiddelde diepte van ingroei was 5.4 mm voor dit type haard (10). Koninckx en Martin beschreven verder diepe endometriose haarden en verdeelden ze in drie groepen.

Type I , kegelvormig met het grootste oppervlak langs de buikholte
Deze haarden worden waarschijnlijk gevormd door lokale ingroei
Type II, diepere ingroei, bedekt met dikke verklevingen
Deze haarden zijn mogelijk gevormd door retractie (strak trekking door litteken vorming)
Type III , de meest ernstige en grootste haarden, gelegen in het weefsel tussen vagina en endeldarm in de vorm van knobbels
Deze knobbels lagen voornamelijk onder het buikvlies. Bij laparoscopie (buik-kijkoperatie) ziet men van deze knobbels slechts kleine, oppervlakkige gepigmenteerde haardjes . Bij sommige patiënten kan deze vorm alleen worden gediagnostiseerd door inwendig onderzoek (voelen met de vingers).
Er werd gespeculeerd dat Type III haarden onstaan zijn uit embryonale resten.

In dit rapport werd gewezen op een slechte correlatie (overeenstemming) met het R-AFS classificatie systeem De meest ernstige type III haarden werden vaak geclassificeerd als Graad 1 (39.1%) (11).
Om de tekortkomingen van het R-AFS systeem ten opzichte van bekken pijn aan te pakken, heeft een groep internationale specialisten onlangs aanbevolen om het volgende document toe te voegen :
(Figuur 2; 12).

METHODEN

Afwachtend

Bij patiënten met minimale endometriose is een afwachtende benadering toepasselijk, waarbij regelmatige controle nodig is om bij verergering therapeutisch te kunnen ingrijpen. Langdurig gebruik van narcotica werkt niet bij patiënten met chronische pijn. Het opheffen van de pijn verdwijnt snel, terwijl de invloed op de stemming kan blijven bestaan.
Niet-narcotische pijn medicatie zoals niet steroïde-anti ontstekingsmiddelen (aspirine achtigen) en prostaglandine synthetase-remmende medicijnen zijn van toepassing bij endometriose als de patiënt lichte premenstruele pijnklachten heeft, mits ze geen afwijkingen bij inwendig onderzoek heeft en ze niet zwanger wil worden en moeten doorlopend worden gebruikt.

Antidepressiva, met name de tricyclische, kunnen de effectiviteit van dit regiem versterken. Gebruik van antidepressiva in doses lager dan ze worden voorgeschreven bij chronische depressie kunnen via hun werking op het zenuwstelsel soelaas bieden. Door deze middelen voor het slapen gaan in te nemen, zal dit de nachtrust ten goede kunnen komen.

Hormonaal

Hormonale behandeling is erop gericht om continue hoge bloedspiegels te hebben van de geslachtshormonen, om de endometriose haarden 'uit te laten branden', hetgeen is gebleken op te treden gedurende zwangerschap. Dit betekent dagelijks slikken van oestrogenen, progestagenen of een combinatie pil. Bij de meeste patiënten vermindert dit de pijn, maar het percentage zwangerschappen naderhand van 20 tot 40% is verre van ideaal. Depressiviteit en doorbraakbloedingen treden nogal eens op en dit leidt ertoe dat de patiënten niet erg gelukkig zijn met de behandeling. Momenteel kan deze behandeling het best worden toegepast bij patiënten met een milde vorm van endometriose , die voorlopig niet zwanger willen worden en geen andere behandelingen kunnen ondergaan.

Progestagene middelen kunnen op diverse manieren worden toegediend maar slikken verdiend de voorkeur omdat de (bij)effecten snel kunnen verdwijnen na stoppen. Het meest gebruikte middel is medroxyprogesteron acetaat (MPA) in een dosering van 10 mg, twee tot driemaal daags gedurende 3 tot 6 maanden. Bijwerkingen zijn afhankelijk van het specifieke middel dat wordt gebruikt, de duur van het gebruik en de manier van toediening. De meest voorkomende bijwerking, onregelmatig bloedverlies, treedt op bij 50% van de patiënten.
Overige bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, gevoelige borsten, het vasthouden van vocht en depressie. Meestal worden deze bijwerkingen goed verdragen en weinig patiënten stoppen met de behandeling als gevolg van deze ongewenste bijwerkingen (13).
Men denkt dat Progestagenen een directe invloed uitoefenen op de endometriose haarden. Een gecontroleerd onderzoek wees uit dat hoge doses MPA gedurende 6 maanden resulteerde in een complete oplossing van de haarden bij 50% van de patiënten en gedeeltelijke oplossing bij 13 %. In de controle groep, die een placebo (=nep middel) kreeg, waren deze cijfers 12% respectievelijk 6%(14).

Danazol is een zwak androgeen (mannelijk geslachtshormoon) , het is de isoxazole derivaat van 1 7a-ethinyl testosteron (ethisteron) en heeft zijn werking via de hypothalamus (deel van de hersenen), waarbij het het stijgen van gonadotropinen spiegels onderdrukt, die normaal optreden bij lage waarden aan oestrogeen en progesteron, zonder de normaal aanwezige basale gonadotropine spiegels aan te tasten. Danazol bindt zich aan androgeen receptoren en voorkomt hierdoor groei van endometriose haarden. Verder bindt Danazol sterk aan bepaalde eiwitten in het bloed, waarbij het het normaal aanwezige testosteron verdrijft, zodat dit de groei van haarden niet kan bevorderen. Danazol remt in de eierstokkenn de aanmaak van oestrogeen waardoor de haarden minder gestimuleerd worden tot groei.

De dosering van danazol is 800 mg/d verdeeld over de dag gedurende 6 maanden. Bijwerkingen zijn acne, vette huid, stem verzwaring, gewichtstoename, oedeem (vocht vasthouden) en verandering van lipoproteinen (bepaalde eiwitten in het bloed). Gelukkig is Danazol een effectief voorbehoedsmiddel, want bij zwangeren kan het leiden tot vermannelijking van een vrouwelijke foetus(ongeboren kind) (15).

GnRH agonisten zijn de nieuwste middelen in de strijd tegen endometriose.
Deze middelen zijn gebaseerd op het natuurlijke GnRH met een kleine verandering waardoor ze minder snel worden afgebroken en sterker kunnen binden aan receptoren (tabel 1) Het netto resultaat is onderdrukking van de aanmaak van GnRH door de hypofyse (hersen aanhangsel) en als gevolg hiervan het nabootsen van 'oophorectomy (wegnemen eierstokken)' .

Tabel 1
NAAM	CHEMISCHE STRUCTUUR	TOEDIENING
Leuprolide (Lupron)	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DLeu-Leu-Arg-Pro-NHEt	onderhuids , in de spier, implanteren staafje voor 2 maanden
Busereline (Superfact)	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DSer(O^tBu)-Leu-Arg-Pro-NHEt	onderhuids, snuiven in de spier 3 maanden depot
Nafareline (Synarel)	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D2Nal-Leu-Arg-Pro-GlyNH₂	onderhuids snuiven
Gosereline (Zoladex)	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DSer(OBu)-Leu-Arg-Pro-AzaglyNH₂	onderhuids, in de spier
Histreline (Supprelin)	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-DHis(Bzl)-Leu-Arg-Pro-AzaglyNH₂	Onderhuids
Decapeptyl	pGlu-His-Trp-Ser-Tyr- DTrp-Leu-Arg-Pro-GlyNH₂	onderhuids in de spier

Drie agonisten, goserelin, nafarelin acetaat en leuprolide acetaat zijn in de US toegestaan voor behandeling van pijn in het bekken bij endometriose.

Nafarelin wordt toegediend via een neusspray in een dosering van 200 of 400 mg tweemaal daags. Leuprolide acetaat wordt meestal gegeven als depot in een dosering van 3.75 mg per maand. Goserelin wordt als onderhuidse injectie gegeven in een dosering van 3.6 mg per maand. Zes maanden gebruik is voor deze middelen de standaard duur van behandeling. Veel bijwerken horen bij GnRh agonisten, voornamelijk vaginaal bloedverlies, opvliegingen, droge vagina, verminderde libido, pijnlijke borsten, slapeloosheid, depressie, geprikkeldheid en vermoeidheid, hoofdpijn, gewrichtsstijfheid en huidveranderingen.

Bijwerkingen door verlaagd oestrogeen, zoals opvliegingen, komen meer voor bij GnRH agonisten dan bij danazol. Twee belangrijke zaken zijn het effect van GnRH agonisten op de bloed lipoproteinen en het verlies aan botmassa. Studies wijzen er op dat GnRH agonisten niet zo'n effect hebben op lipoproteinen als danazol of progestagenen. Echter een verlies van 6% van trabeculair botmassa (botweefsel binnenin botten) is aangetoont na 6 maanden gebruik van GnRH agonisten.
Er lijkt geen duidelijk verlies te zijn aan corticaal botweefsel (botweefsel aan de buitenkant van botten). De meeste studies wijzen uit dat het verlies aan trabeculair botweefsel weer wordt opgeheven na beeïndigen van de therapie (13).

Verscheidene GnRH agonisten hebben bewezen de endometriose haarden te doen slinken. Teruggang in de graad volgens het R-AFS classificatiesysteem werden gerapporteerd bij gebruik van GnRH agonisten. De mate van teruggang en het verminderen van pijn is gelijk aan die bij danazol gebruik, echter haarden die inactief zijn gemaakt door GnRH agonisten zijn later in staat weer te groeien (16). Verder was de tijd waarop pijn door endometriose terugkeerde na behandeling, iets langer bij hen die met danazol waren behandeld, dan bij hen die behandeling met GnRH agonisten ondergingen (17).

Miller en medewerkers onderzochten het terugkeren van de pijn na behandeling bij 327 patiënts die of danazol of leuprolide kregen. De pijn bij deze patiënten werd gemeten voor de behandeling, na de behandeling en tijdens de eerste menstruatie na de behandeling, het tijdstip waarop behandeling wederom nodig was voor de terugekomen pijn werd tevens vastgelegd. De gemiddelde tijd waarop de pijn terugkeerde was 5.2 maanden voor de danazol behandelden alsook voor de met leuprolide behandelden. De patiënten die 'Add-back' therapie (het teruggeven van lage doses oestrogeen en progestageen, om bijwerkingen van GnRH agonisten tegen te gaan) kregen in combinatie met leuprolide, hadden een tijd van 2.6 maanden alvorens de klachten terugkeerden. Niet verassend was dat de tijd tot terugkeer van pijnklachten verschilde met de ernst van de endometriose.
Degenen met Graad I en II behandeld met danazol kregen wederom klachten na 6.0 maanden.
Bij graad III en IV was het 6.3 maanden.
Degenen behandeld met leuprolide bij graad I of II kregen weer klachten na 5.3 maanden, bij graad III en IV na 5.9 maanden. De patiënten die bij de eerste menstruatie een pijnlijke menstruatie hadden, hadden in beide groepen een verkorte tijd tot het weerkeren van de klachten.

Er waren geen significante verschillen tussen de vier GnRH agonisten (leuprolide, goserelin, buserelin, en nafarelin) die voor deze studie gebruikt werden hoewel er variaties in het tijdstip van weerkeren van de klachten werden gerapporteerd (18).

Chirurgische behandeling

Endometriose wordt gediagnosticeerd door de haarden te zien tijdens operatie of door weefselonderzoek van materiaal uitgenomen tijdens operatie. De aanblik van endometriose tijdens operatie is vrij specifiek en voor een ervaren operateur voldoende om de diagnose te stellen. De kleinste en nieuwste haarden zijn rode, speldeknopachtige aandoeningen op het buikvlies. Bij verdere groei stapelt zich menstruatie achtig weefsel op in de haarden, waardoor het eruit ziet als een cyste met donker bruin, donker blauw of zwart aspect.

Het omgevende buikvlies wordt dikker en verlittekend. Deze haarden zijn meestal 5-10mm in doorsnede. Als de ziekte voorschreidt neemt het aantal en de grootte van de haarden toe en kunnen er uitgebreide verklevingen ontstaan. Cysten in de eierstokken kunnen tot enkele centimeters groot worden en worden endometriomas genoemd of 'chocolade cysten'. Ernstige vormen leiden tot aantasting van het onderliggend weefsel en de organen door uitgebreide verklevingen verdraaien. Chirurgisch ingrijpen is niet alleen van belang voor de diagnose maar is een ideaal therapeutisch middel om de endometriose te verwijderen en de normale anatomie in het bekken te herstellen.

Laparoscopische Therapie

Operatieve laparoscopie geeft direct de diagnose en therapie zou ten tijde van de laparoscopie moeten starten. Begin van behandeling gedurende laparoscopie optimaliseert het herstel van de patiënt en het gebruik van de medische bronnen en verminderd de totale kosten.
Laparoscopie kan het best worden uitgevoerd gedurende de folliculaire fase van de menstruele cyclus, wanneer de weefsels het minst doorbloed zijn en de endometriose haarden het gemakkelijkst herkend kunnen worden. Gedurende de luteale fase is er het risico dat het corpus luteum wordt beschadigd en gaat bloeden, evenals het risico dat er een niet opgemerkte zwangerschap zou kunnen zijn die kan worden onderbroken.
Hoewel korte termijn onderdrukking van de eierstokfunctie met middelen als danazol of GnRh agonisten acceptabel is, zou lange termijn gebruik vooraf aan operatie moeten worden vermeden omdat dan de endometriose haarden veel moeilijker te zien zijn en de ernst niet goed te beoordelen is (19). Behandeling van endometriose haarden via laparoscopie kan worden verricht door een aantal verschillende technieken.

Kleine haarden kunnen electrochirurgisch worden verwijderd met unipolaire of bipolaire cauterisatie (wegbranden) Bipolaire cautereristaie is meestal veiliger. Bij deze techniek wordt de haard tussen twee klemmen gepakt en er wordt stroom door gestuurd. Het afsterven van weefsel is zo goed gecontroleerd, echter haarden dieper dan 1 à 2 mm zijn moeilijk te verwijderen.
Unipolaire cauterisatie kan beter werken bij diepere haarden omdat het dieper doordringt, maar hierbij is het risco groter dat aanliggende structuren worden beschadigd, zoals de ureter (buis van nier naar blaas), de blaas, darmen of bloedvaten.

Kooldioxide (C02) laser verwijdering is een methode die met grote precisie haarden verwijderd, met minimaal bloedverlies en minimale beschadiging van omliggend weefsel.
Sutton en medewerkers toonde aan dat 90% van de patiënten met pijn op basis van endometriose waren verbeterd 6 maanden na laser behandeling en dat deze verbetering bleef tot een jaar na operatie.
Een van de meest aantrekkelijke aspecten van CO2 laser behandeling is dat de energie niet veel verder doordringt dan het oppervlak van het weefsel dat wordt verwijderd.
Beschadiging door hitteverdamping is meestal beperkt tot 0.2 mm voorbij het aanschouwde oppervlak. Het gebied van afstervend weefsel bij CO2 laser is minimaal, vooral als het apparaat in 'superpuls' stand staat. Voor het verwijderen van endometriose haarden wordt de standaard CO2 laser laparoscoop ingesteld op een punt 2 cm vanaf het eind van het apparaat. Afhankelijk van het gebied dat moet worden bewerkt varieert de lichtbundel doorsnede van 0.5 tot 2.5 mm.

In de continue vuurstand wordt 2500 tot 5000 W/cm2 aan energie stoten toegediend. Haarden die dicht bij vitale structuren liggen kunnen worden verwijderd met gebruik van de 'enkelvoudige-pulse' of superpuls stand van 0.05 tot 0.1 seconde om de hoeveelheid te verdampen weefsel te verminderen (20).
Endometriose haarden moeten compleet worden verdampd onder rijkelijke spoeling om de koolstof resten te verwijderen en om zicht te houden op de basis van de haard. Herhaaldelijke verdamping kan nodig zijn om de haard volledig te verwijderen.

Argon, kalium-titanyl-phosphaat (KTP) en neodymium: yttrium-aluminum-garnet (Nd:YAG) glasvezel lasers worden ook gebruikt om endometriose haarden te verwijderen.

Laparoscopische behandeling van endometriomas kan veilig en effectief gebeuren, maar dan moeten ze niet groter zijn dan 5 cm. Eerst moeten de eierstokken worden vrijgemaakt door verklevingen te klieven. Het is belangrijk er op te wijzen dat haarden die er klein uitzien, slechts de bovenkant kunnen zijn van een veel groter endometrioma.
Eerst wordt de cyste aangeprikt, leeggezogen, geopend en gespoeld. De wand van de cyste wordt onderzocht om de diagnose endometriose te bevestigen; de wand is glad en zonder vingervormige uitstulpingen. Als de cyste is geïdentificeerd als een endometrioma, dan kan de wand worden verwijderd met electrocauterisatie of laser. De wand kan ook worden verwijderd door de wand beet te pakken en los te trekken op een kurketrekker achtige wijze. Eventuele overblijvende stukjes kunnen worden gecauteriseerd of 'gelaserd'. De wond wordt gehecht, of met rust gelaten om verder zelf te genezen.

Onlangs rapporteerde Danielle over laparoscopische verwijdering van verklevingen bij chronische buikpijn.
In een groep van 42 patiënten verbeterden de klachten bij 67% na uitgebreid klieven van verklevingen via de laparoscoop(21).

Van opmerkelijke waarde is de observatie door Kligman en mede-auteurs, dat in verklevingen in het bekken zenuwvezels voorkomen, aangetoond door immuno-histochemische technieken. De auteurs toonden aan dat er zenuwvezels aanwezig waren in weefsel bij 10 van de 17 patiënten(22).

Er is ook aangetoond dat verklevingen bij endometriose meer ontstekingscellen en meer weefselvocht bevatten dan in verklevingen na operaties en na infectie(23).

Interessant in beide studies was dat de aanwezigheid van zenuwvezels in verklevingen niet in meerdere mate voorkwamen bij patiënten met pijn in het kleine bekken.
Deze waarnemingen ondersteunen de idee dat vorming van verklevingen verschillende stadia kent, met als eindpunt de vorming van rijp bindweefsel met zijn eigen bloedvoorziening en zenuwweefsel.

Conservatieve Chirurgie tijdens Laparotomie

Laparotomie (het opensnijden van de buik) is nodig bij iedere patiënt die pijnklachten houdt na voorafgaande therapie (afwachtend, hormonaal en laparoscopie) en wanneer ernstige endometriose is doorgegroeid in de darmen, ureters of omgevende structuren. Het is ook nodig als de uitgebreidheid van de ziekte de kunde van chirurg via laparoscopie te boven gaat of als laparoscopisch instrumentarium niet aanwezig is.
Conservatieve chirurgie lukt het best door gebruik van microchirurgische technieken. Het kleine bekken wordt ruim gespoeld gedurende de operatie om het weefsel nat te houden. Ringer's lactaat met 5000 IU heparine en 1 g hydrocortison per liter wordt aangeraden.

Verklevingen worden verwijderd zonder schade te doen aan de onderliggende weefsels en naar de patholoog anatoom gestuurd voor bevestiging van de diagnose endometriose. Als bloedstelping niet lukt via bipolaire cauterisatie, dan moeten oplosbare hechtingen worden gebruikt. Voelen naar dieper gelegen haarden is vaak nodig en deze moeten worden uitgesneden in plaats van te worden verbrand om te voorkomen dat omliggend gezond weefsel wordt geschaad en om ze compleet te kunnen verwijderen. Diep liggende knobbels endometriose komen nogal eens voor; in een studie hadden 25% van de patiënten met endometriose klachten haarden die dieper dan 5 mm waren.
Het cavum Douglasi en de banden van de baarmoeder naar het heiligbeen zijn twee gebieden die goed moeten worden bekeken en bevoeld om de dieper doorgroeiende haarden op te sporen(8,10).

(Figuur 3).

Endometriose van de eierstokken

Verwijdering van endometriomas is gelijk aan de procedure bij laparoscopische verwijdering. Eerst worden de eierstokken grondig bekeken om alle endometriose haarden op te sporen. Vervolgens worden alle verklevingen verwijderd om de eierstokken vrij te maken.

Dunne verklevingen op de eierstok kunnen worden opgetild en weggesneden zonder de eierstokken te raken. Het is opvallend dat 40 tot 50% van de verklevingen onder de eierstokken endometriose bevatten(24). Als de eierstok dicht tegen de eierstokgroeve aanligt moet er worden opgepast om de ureter niet te raken. Oppervlakkige haarden kunnen worden verwijderd met electrocauterisatie, bipolair of met de laser, onder veel spoelen. Als een endometrioma is gevonden moet het kapsel compleet worden verwijderd.
Idealiter wordt de cyste wand verwijderd zonder te scheuren.
Het is zeker handig om rond de eierstok met endometrioma lekvrije pakkingen te gebruiken om eventuele lekkage uit het endometrioma op te vangen. Is het endometrioma eenmaal verwijderd dan wordt bipolaire cauterisatie gebruikt om bloedinkjes te stelpen alvorens de eierstok te reconstrueren.

Laparotomie heeft het voordeel dat er gevoeld kan worden naar kleine diepliggende haarden, die bij laparoscopie niet gezien worden. Vroeger werd als de ziekte aan 1 kant voorkwam de eierstok verwijderd. Tegenwoordig met de moderne vruchtbaarheidstechnieken, is de chirurgische behandeling veel conservatiever (sparender) en het verkrijgen van eicellen uit kleine overgebleven delen van eierstokken is succesvol uitgevoerd.

Retroperitoneale Endometriosis

Retroperitoneale (achter het buikvlies aan de rugzijde gelegen) endometriose veroorzaakt meestal ernstige pijnklachten, pijn bij menstruatie en bij de samenleving.
Typisch wordt bij inwendig onderzoek gevoelige knobbels gevoeld in het cavum Douglasi, de banden van baarmoeder naar heiligbeen, de overgang van endeldarm naar sigmoid (laaste stuk dikke darm) en de afscheiding tussen rectum en vagina. Vaak ligt de baarmoeder naar achteren gekanteld en zit aan de achterzijde vast. Het weefsel bij dit type endometriose is niet afkomstig uit de baarmoeder via de eileiders, maar ontstaat uit veranderd embryonaal dooierzak wand weefsel(25). Hormonale behandeling is bij dit type niet effectief en chirurgische verwijdering is noodzakelijk.

Uitgebreide retroperitoneale endometriose is vaak niet makkelijk toegankelijk via laparoscopie. Verwijdering van de haarden vereist het insnijden van de retroperitoneale ruimte, hetgeen kan worden vergemakkelijkt door een bougie (buigbare sonde) in de endeldarm , een klem (sponge forceps) in de vagina en een Foley katheter in de blaas te plaatsen.
De ruimte naast de endeldarm en de vagina kunnen zichtbaar gemaakt worden door trek in de juiste richting uit te voeren. Zo gauw de ureters en de endeldarm vrij geprepareerd zijn van het bindweefsel, worden de banden tussen baarmoeder en het heiligbeen verwijderd via doorsnijding of cauterisatie. Het buikvlies wordt na het verwijderen weer als bedekking gebruikt om post-operatieve vorming van verklevingen te voorkomen.

Endometriose van de darm

Endometriose van de darm is zeldzaam maar komt voor tot bij 25 % van de vrouwen met endometriose (26). De plaats van de haarden (overgang dikke darm-endeldarm, dikke darm, dunne darm of appendix (wormvormig aanhangsel van de blinde darm) ) bepaald welk type chirurgie nodig is.
Endometriose van de darmen komt meest voor bij die delen die dicht bij de baarmoeder, eileiders en eierstokken zijn gelegen. Een studie gaf de spreiding aan :
72.4% laatste deel dikke darm(sigmoid), overgang sigmoid-endeldarm of endeldarm;
13.5% tussenschot tussen vagina en endeldarm
7% dunne darm;
3.6% blinde darm;
3% appendix.

Alvorens een werkwijze te kiezen moeten de klachten van de patiënt worden geëvalueerd. De klachten omvatten pijn in de endeldarm (74%), pijn bij de samenleving (46%), obstipatie (49%) en bloedverlies uit de endeldarm (31%) (27).
Volledige darmafsluiting is zeldzaam, maar vereist een buikoperatie en uitsnijden als het voorkomt (28).

Als er symptomen aanwezig zijn voor de operatie, dan is het wijs om de darmen te onderzoeken op aanwezigheid van endometriose. Foto's van de darmen met behulp van Bariumpap is zeer bruikbaar en laat gladde kraters zien als de endometriose het slijmvlies heeft aangetast. Inwendig echo onderzoek is bruikbaar gebleken om de ziekte in de voorste wand van de endeldarm aan te tonen (29). Coloscopie (kijken in de dikke darm, met behulp van een endoscoop ) met uitnemen van stukjes weefsel zal de diagnose bevestigen als het slijmvlies is aangetast en is van belang om de operatie werkwijze te bepalen (30).

Iedere patiënt verdacht van endometriose haarden in de darmen moet vooraf aan de operatie een complete mechanische (spoelen) en antibiotische voorbereiding van de darmen ondergaan. Tijdens operatie kunnen oppervlakkige haarden worden uitgesneden, gecauteriseerd of met laser behandeld. Dieper doordringende haarden kunnen het best worden behandeld door een stuk darm te verwijderen. Als het gezin compleet is kan een totale verwijdering van baarmoeder, eileiders en eierstokken worden overwogen. Eventueel alternatief is om de eierstokken te behouden, mits de aandoening compleet kan worden verwijderd.

Het is nog onduidelijk of het nodig is om ook de appendix (wormvormig aanhangsel van de blinde darm) te verwijderen bij patiënten die een darmoperatie ondergaan op basis van endometriose.
In een onderzoek uit 1988 ondergingen 126(13,6%) van de 926 patiënten, die een darmoperatie ondergingen wegens endometriose, tevens een appendectomie (verwijdering appendix). Bij slechts twee patiënten werd microsopisch endometriose in de appendix gevonden. Men denkt dat, behalve als de appendix is aangedaan, dat het verwijderen van de appendix een keuze is(31).

Endometriose van de urinewegen

Endometriose van de urinewegen is zeldzaam, en komt slechts voor bij 1.2% van de vrouwen met endometriose. Het stellen van de diagnose begint bij de symptomen , frequent urineren, pijn bij urineren en bloedverlies bij urineren. Cystoscopie (kijken in de blaas) is buitengewoon bruikbaar om endometriose van de blaas vast te stellen. Röntgenfoto's zijn bruikbaar om aandoening van de ureters (verbinding tussen nieren en blaas) aan te tonen. Een intraveneus pyelogram (foto's van het nierbekken met behulp van via de bloedbaan ingespoten contrastvloeistof) is aangewezen bij iedere patiënt die operatie wegens uitgebreide endometriose moet ondergaan. Behandeling van endometriose van de urinewegen zou moeten beginnen met medicijnen (danazol of GnRh agonisten), echter nauwlettende controle van de nierfunctie is noodzakelijk(32).
Endometriose van de blaas kan worden weggebrand tijdens operatie als het oppervlakkig zit. Meer uitgebreide haarden kunnen leiden tot gedeeltelijke verwijdering van de blaas. Endometriose van de ureter vereist wegbranden of uitsnijden van het aangedane gedeelte, waarna de ureter opnieuw wordt ingeplant in de blaas of verbonden aan de andere ureter. Het verwijderen van een nier wordt overwogen als de nier sterk gezwollen is door vocht en niet via de ureter kan worden gedraineerd (33).

Endometriose buiten het bekken

Endometriose buiten het bekken is zeldzaam maar kan ernstige ziekte veroorzaken. Diagnose vereist een bevestiging via biopsie (uitnemen stukje weefsel). Als volledig wegsnijden niet mogelijk is, dan kan hormonale onderdrukking noodzakelijk zijn.
Tabel 2 geeft een classificatie voor endometriose buiten het bekken(34) :

Tabel 2 Classificatie systeem voor endometriose buiten het bekken
Klassen
Klasse I:	Endometriose van het maag/darm kanaal (Intestine)
Klasse U:	Endometriose van de urinewegen (Urinary tract)
Klasse L:	Endometriose van de long en de borstholte (Lungs)
KLasse 0:	Endometriose op ander plaatsen buiten de buikholte(Other sites)
Gradering
Graad I Geen orgaan storing Extrinsiek: oppervlak van een orgaan (vliezen) a. < 1 cm haard b. 1 to 4 cm haard c. > 4 cm haard Intrinsiek: slijmvlies, spier, orgaanweefsel a. < l cm haard b. 1 to 4 cm haard c. > 4 cm haard
Graad II Orgaan storing * Extrinsiek: oppervlak van een orgaan (vliezen) a. <1 cm haard b. 1 to 4 cm haard c. >4 cm haard Intrinsiek: slijmvlies, spier, orgaanweefsel a. <1 cm haard b. 1 to 4 cm haard c. >4 cm haard
* Orgaan storing betreft, maar is niet beperkt tot, verstopping en gedeeltelijke verstopping van de urinewegen en het maag/darm kanaal en bloed in de borstholte, het ophoesten van bloed en een klaplong (lucht tussen long en borstvlies, waardoor de long(en) worden dichtgedrukt)

Ondersteunende procedures

Laparoscopische zenuwdoorsnijding van de zenuwen van de baarmoeder naar het heiligbeen( Laparoscopic uterosacral nerve ablation (LUNA))

LUNA onderbreekt de banden van baarmoeder naar heiligbeen daar waar de banden aanhechten aan de baarmoederhals en vernietigt een groot aantal gevoelszenuwen die de baarmoederhals en het onderste deel van de baarmoeder van gevoel voorzien.

LUNA kan worden bereikt met behulp van electrocauterisatie of laser behandeling, maar de procedure is omstreden omdat de banden zelden volledig worden doorgesneden. Het zichtbaar krijgen van de banden is natuurlijk de sleutel tot succes. Dit wordt bereikt door de baarmoeder voorwaarts te buigen met behulp van een baarmoeder 'manipulator'.

De ureters moeten volledig worden geïdentificeerd om schade hieraan te voorkomen.
Het gebied aan de achterzijde van de baarmoederhals tussen de aanhechtingspunten van de banden kan tevens oppervlakkig worden verbrand om zenuwvezels die naar de andere zijde oversteken te vernietigen.
Als dit deel is verbrand dan wordt via de laparoscoop met een schaar de band doorgeknipt. De effectiviteit van de LUNA procedure is nog niet bevestigd omdat, hoewel de band is doorgesneden, endometriose diep in de band kan weerkeren.

Doorsnijden zenuwen gelegen voor het heiligbeen (Presacrale neurectomie)

De gevoelszenuwknopen die van belang zijn voor de organen in het bekken betreffen de lenden- en onderste borst knopen (sympathische ganglia), alsook de bovenste, middelste en onder de maag gelegen zenuwvlechtwerken (plexus). Pijn impulsen afkomstig van de baarmoederhals, de baarmoeder en het begin van de eileiders worden via aanvoerende zenuwvezels die meelopen met de sympathische (deel van onwillekeurig zenuwstelsel), richting ruggemerg vervoerd. Deze vezels lopen door de banden van baarmoeder naar het heiligbeen, door de achterzijkanten van het bekken, om samen te komen in het midden als de voor-heiligsbeen zenuw, alvorens het ruggemerg in te gaan ter hoogte van de bovenste lenden- en onderste borstwervels.

(Figuur 4).

In de eierstok zenuw vlechtwerk komen de gevoelszenuwen samen afkomstig van de uiteinden van de eileiders, de eierstokken en de omgeving hiervan. Dit vlechtwerk volgt de bloedvoorziening, langs de eierstok slagader om zich samen te voegen met zenuwen van de aorta (lichaamshoofdslagader) plexus en de nier plexus. Doorsnijding van de voor-heiligsbeen zenuw is een toegevoegde procedure tijdens operatie voor de behandeling van pijnlijke menstruatie, waarbij de pijn in het midden zit, op grond van endometriose. Een goede selectie van patiënten is belangrijk voor de effectiviteit van deze procedure.

Een onderzoek toonde aan dat patiënten met pijn in het midden uitstekende resultaten hadden na doorsnijdeing van de voor-heiligsbeen zenuw, maar dat patiënten met pijn ter plaatse van de eileiders en eierstokken een zeer wisselend succes vertoonden (35).
Interessant is dat Chen en medewerkers, rapporteerden dat doorsnijding van de voorheiligsbeen zenuw via laparoscopie een effectief alternatief is voor patiënten die geen buikoperatie willen(36).

Onmiddellijke, maar zeldzame, complicaties van het doorsnijden van deze zenuw omvatten schade aan de ureter en bloedvaten, maar de kans hierop is klein met de juiste chirurgische techniek.
Bijwerkingen omvatten obstipatie, droogheid van de vagina en blaasstoornissen. Meestal verdwijnen deze bijwerkingen in enkele maanden.

Preventie van verklevingen na operatie

De belangrijste zaken om verklevingen te voorkomen zijn nauwgezette bloedstelping, minimale weefsel beschadiging, de juiste hechttechniek en spoelen van het buikvlies, hetgeen weefsel beschadiging, zuurstofgebrek, en afbraak op grond van slechte doorbloeding voorkomt.
Echter enige verkleving zal altijd ontstaan en kan het reconstructieve werk tijdens operatie teniet doen en pijn veroorzaken.

Veel stoffen zijn gebruikt zowel in de buikholte als in het bloed, na het verwijderen van endometriose, om verklevingen te voorkomen, waaronder dextran, niet steroïde anti-ontstekings middelen, corticosteroïden, promethazine en heparine.

Kort zullen drie mechanische barrières worden besproken :

aangepast hyaluron zuur met carboxymethylcellulose (Seprafilm)
oxidized regenerated cellulose (Interceed), TC-7
polytetrafluoroethylene (PTFE)(Gore-Tex)

Deze produkten kunnen worden geplaatst tussen de eierstok en de wand van het bekken om vorming van verklevingen te voorkomen.
TC-7 wordt geplaatst tegen het buikvlies en vormt een gelei bescherming in ongeveer 8 uur. Dit vormt een mechanische barrière die voorkomt dat tegen elkaar liggende ruwe oppervlakken gaan verkleven. Het verdwijnt weer in 3 à 4 dagen (37).

PTFE (Gore-Tex) is onderzocht op ontwikkeling van post-operatieve verklevingen bij patiënten die hun eigen controle groep vormden, waarbij een sterke vermindering van het ontstaan van verklevingen bleek, beter dan bij het gebruik van TC-7. Een nadeel van dit chirurgisch membraan is dat het niet oplost en een tweede laparoscopie vereist om het te verwijderen(38).

Verscheidene grote academische centra zijn betrokken geweest bij de studie naar Seprafilm. Het bleek veilig en effectief in onderzoek op mensen, maar voorkwam verklevigen niet bij alle patiënten. De effectiviteit hangt af van het gebied dat moet worden beschermd.
Bij onderzoek na verwijderen van vleesbomen bleek Seprafilm een significante vermindering te geven van het voorkomen, de ernst, uitgebreidheid en plaats van baarmoeder verklevingen, bij controle door een tweede laparoscopie (39).

Ophangen van de baarmoeder
Het ophangen van de baarmoeder is voorgesteld als een methode om vorming van verklevingen te verminderen, vooral aan de achterzijde van de baarmoeder en het cavum Douglasi. Tevens is er theoretisch een verminderd risco dat eileiders en eierstokken aan het geopereerde gebied verkleven als ze worden opgetrokken. Deze procedure zou ook patiënten ten goede kunnen komen die een naar achter gekantelde en gevouwen baarmoeder hebben.
De auteurs raden een aangepaste methode van Gillam aan, waarbij het ronde ligament wordt verkort door het door de interne ring te trekken en het vast te hechten aan het blad van de rechte buikspier.

Semiconservatieve en Radicale Chirurgie

Sommige gevallen zijn met de conservatieve methode niet te helpen en als het krijgen van kinderen niet meer van toepassing is, dan is de laatste mogelijkheid een totale baarmoederverwijdering via een buikoperatie, waarbij de eieleider en eierstokken al dan niet mede worden verwijderd. Het doel van de operatie is om alle zichtbare endometriose te verwijderen (complete celvermindering).

Radicale chirurgie vereist uitvoerig overleg met de patiënt en voorbereiding door de chirurg. Allereerst worden foto's van het bekken bestudeerd om aanwezigheid van andere zaken met gelijksoortige klachten uit te sluiten. Een groot endometrioma kan eruit zien als een kwaadaardige zwelling in de eierstok. In deze situatie moet de zwelling worden behandeld als een kwaadaardige tumor totdat het bewezen is dat het niet zo is.
Spoeling van het bekken wordt gebruikt om cellen te onderzoeken. Een intraveneus pyelogram (nierbekken foto met contrastvloeistof) kan nuttig zijn als eerdere ingrepen of verklevingen de loop van de ureters hebben veranderd en ook om de aanwezigheid van een dubbele afvoer vanuit de nier uit te sluiten.
Voorbereiding van de darmen is nodig als wordt vermoed dat de darmen zijn aangedaan. Hierdoor kunnen darmen direct gerepareerd worden en behoeft er geen stoma worden aangelegd.

Als de beslissing eenmaal is genomen tot radicale chirurgie dan moeten chirurg en patiënt beslissen tussen semiconservatieve chirurgie ("niet verwijderen van de eierstokken) en radicale chirurgie ( eierstokken mede compleet verwijderen). Hierbij speelt de leeftijd van de patiënt , de ernst van de ziekte en de chirurgische geschiedenis een rol.
Narnnoum en collega's toonden aan dat vrouwen met endometriose die een baarmoederverwijdering ondergingen met sparen van de eierstokken een 6.1 maal groter risico hadden op het terugkomen van de pijn en een 3.1 maal grotere kans op heroperatie(40).

Hoewel het verwijderen van de eierstokken het voordeel heeft op het verminderen van het risico dat de klachten terugkeren, zijn er verscheidene ernstige bijwerkingen waaronder sterke menopauze klachten, en toekomstig risico van hart- en vaatziekten en botontkalking. Hoewel het geven van oestrogenen deze risico's tegengaat, blijken veel patiënten op de langere duur dit slecht vol te houden en voor de operatie moet hier uitgebreid over worden gesproken.
De meeste onderzoekers ondersteunen het geven van oestrogenen direct na operatie voor endometriose.
Hickman en medewerkers toonden aan dat er geen groter risico was op het terugkeren van de pijn bij patiënten die direct met oestrogeen medicatie begonnen in tegenstelling tot degenen die hiermee 6 maanden wachtten (41).
Succesvol gebruik van oestrogeen 'Add-back' therapie en GnRH agonisten bij de hormonale behandeling van endometriose ondersteunt mede de idee dat de hoeveelheid oestrogeen die wordt gegeven onvoldoende is om endometriose te stimuleren.

DISCUSSIE

Endometriose blijft een uitdagende ziekte na jaren onderzoek naar medicamenteuze en chirurgische behandelingsmethoden. Het ongrijpbare karakter vereist subtypes van de ziekte die nog niet zijn geclassificeerd en omvatten onvruchtbaarheid en pijn. Chirurgie, gecombineerd met aanvullende maatregelen zoals het doorsnijden van de voor-heiligsbeen zenuw, zijn effectief geweest bij die patiënten die weerkerende pijnklachten hadden wanneer medicamenteuze behandeling faalde.
Er worden pogingen ondernomen om de ziekte met zijn verschillende uitingsvormen en relaties tot pijn, opnieuw te classificeren . Noodzakelijk zijn verder diermodellen om de verschillende uitingsvormen van de ziekte na te bootsen. Hoewel men in staat is gebleken om de ziekte af te remmen met hormonale behandeling, wegbranden en wegsnijden van zichtbare haarden, is er nog geen absoluut genezende methode voorhanden.

LEGENDA

Figuur 1. Revised American Fertility Society staging for endometriosis (Reprinted with permission from Fertility and Sterility, Volume 43, 1985)

Figuur 2. Pain Instrument to document pelvic pain and endometriosis (Reprinted with permission from Fertility and Sterility, Volume 60, 1993)

Figuur 3. Bekken van de vrouw, Lehrbuch der topographischen anatomie, Anton Hafferl, dritte auflage, 1969

Figuur 4. Caudaler plexus, Anatomische Bilwörterbuch, Heinz Feneis, 2e bearbeite auflage, 1970

Tabel 1. GnRH agonists (Reprinted with permission from Lunenfeld B, Haviv F Insler V. Gonadotropin-Releasing Hormone Analogs in Perspective: A Promise Fulfilled
I): Reproductive Endocrinology, Surgery and Technology. Adashi E, Rock JA and Rosenwacks Z (eds.), Lippincoff-Raven, Philadelphia, 1996:1651.)

Tabel 2. Extrapelvic endometriosis (Reprinted with permission from Markham SM, Carpenter SE, Rock JA. Exrtapelvic endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Ain 1989;16:193.)

REFERENTIES

Cramer DW, Wilson E, Stiliman 'U et al. The relation of endometriosis to menstrual characteristics, smoking and exercise JAMA 1986; 255 (14): 1904.
Simpson JL, Elias S, Malinak LR, Buttram VC Jr. Heritable aspects of endometriosis, I: genetic studies, Am J Obstet Gynecol 1980; 137 (3): 327.
The Amencan Fertility Society: Classification of endometriosis. Fertil Steril 1979; 32:633.
The American Fertility Society: Revised American Fertility Society classification of endometriosis. Fertil Steril 1985; 43:351.
Vernon MW, Beard JS, Graves K, Wilson EA: Classification of endometriotic implants by morphologic appearance and capacity to synthesize prostaglandin F. Fertil Steril 1986; 46: 801.
Verceliini P, Bocciolone L, Vendola N, Colombo A, Rognoni M, Fedele L. Peritoneal endometriosis: morphologic appearance in women with chronic pelvic pain. J Reprod Med 1991; 36: 533.
Chapron C, Dubuisson JB, TardifD, Fritel X, Lacroix S, et al. J Gynecol Surg 1998; 14: 51. Cornille, FJ et al: Deeply infiltrating pelvic endometriosis: histology and clinical significance. Fertil Steril 1990; 53: 978.
Konincx PR, Meuleman C, Beneyere S, et al. Suggestive evidence that pelvic endometriosis is a progressive disease, whereas deeply infiltrating endometriosis is associated with pelvic pain. Fertil Steril 1991; 55: 750.
Ripps BA and Martin DC. Focal pelvic tenderness, pelvicpain and dysmenorrhea in endometriosis. J Reprod Med 1991; 36: 470.
Koninckx PR and Martin DC. Deep endometriosis: a consequence of infiltration or >retraction or possibly adenomyosis externa? Fertil Steril 1992; 58: 924.
The American Fertility Society. Management of endometriosisin the presence of pelvic pain. Fertil Steril 1993; 60: 952.
Olive DL Medical treatment: alternatives to danazol. In Schenken RS ed,
Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Philadelphia: Lippincott; 1989; 189.
Telimaa S, Puolakka J, Ronnberg L, Kauppila A. Placebo controlled comparison of danazol and high-dose medroxy progestserone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol Endocrinol 1987; 1:13.
Bayer SR, Seibel MM. Medical treatment: danazol. In: Schenken RS, ed. Endometriosis: contemporary concepts in clinical management. Phildadelphia: Lippincott; 1989; 169.
Henzi MR, Corson SL, Moghissi K, et al. Administration of nasal nafarelin as compared with oral danazol for endometriosis. A multicenter double-blind comparative clinical trial. N Engl J Med 1988; 318:485.
Miller, JD, Shaw RW, Casper RFJ, et al. Historical prospective cohort study of the recurrence of pain afier discontinuation of treatment with danazol or a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1998; 70(2): 293.
Miller JD, Shaw RW, Casper RF et al. Historical prospective of the recurrence of pain after discontinuation of treatment with danazol or a gonadotropin-releasing hormone agonist. Fertil Steril 1998; 70 (2): 293.
Evers JLH: The second look laparoscopy for evaluation of the results of medical treatment of endometriosis should not be performed during ovulation suppression. Fertil Steril 47: 502, 1987.
Buyalos RP. Principles of endoscopic laser surgery. In Azziz R, Murphy AA(eds): Practical manual of operative laparoscopy and hysteroscopy, New York, Springer-Verlag, 1992.
Danielle JF: Laparoscopic enterolysis for chronic abdominal pain. J Gynecol Surg 1989; 5: 61.
Kligman I, Drachenberg C, Papadimitriou J, Katz E: Immunohistochemical demonstration of nerve fibers in pelvic adhesions. Obstet Gynecol 1993; 82: 566.
Tulandi T, Chen MF, Al-Took S and Watkin K. A study of nerve fibers and histopathology of postsurgical, postinfectioius and endometriosis-related adhesions Obstet Gynecol 1998; 92: 766.
Jansen RP, Russell P. Non-pigmented endometriosis: clinical, laparoscopic and pathologic definition. AmjObstet Gynecol 1996; 155:1154.
Nisolle M, Connez J. Peritoneal endometriosis, ovarian endometriosis and adenomyotic nodules of the rectovaginal septum are three different entities. Fertil Steril 1997; 68: 585-96
Jenkinson EL, Brown WH. Endometriosis: a study of 117 cases with special reference to constricting lesions of the rectum and sigmoid colon, JAMA 1943;122: 349.
Coronado C et al. Surgical treatment of symptomatic colorectal endometriosis. Fertil Steril 1990; 53:411.
Perry EP, Peel ALG. The treatment of obstructing intestinal endometriosis. J R Soc Med 1998; 81:172.
Gorell HA et al. Rectosigmoid endometriosis: diagnosis using endovaginal sonography. J Ultrasound Med 1989; 8: 459.
Badaway SZA et al. Diagnosis and management of intestinal endometriosis: a report of five cases. J Reprod Med 1988; 33: 853.
Prystowsky JB et al. Gastrointestinal endometriosis: incidence and indications for resection. Arch Surg 1988; 123: 855.
Rivlin, ME et al. Leuprolide acetate in the management of ureteral obstruction caused by endometriosis. Obstet Gynecol 1990; 75: 532.
Shock TE, Nyberg LM Endometriosis of the urinary tract. Urology 1988; 31:1
Markham SM, Carpenter SE, Rock JA. Exrtapelvic endometriosis. Obstet Gynecol Clin North Am 1989; 16:193.
Tjaden B, Schiaff WD, Kimball A, Rock JA. The efficacy a presacral neurectomy for the relief of midline dysmenorrhea. Obstet Gynecol 1990; 76: 89.
Chen FP and Soong YK. The efficacy and complications of laparoscopic presacral neurectomy in pelvic pain. Obstet Gynecol 1997; 90: 974.
Interceed (TC-7) Adhesion Barrier Study Group: prevention of postsurgical adhesions by Interceed (TC-7), an absorbable adhesion barrier; a prospective randomized multicenter clinical study. Fertil Steril 1989; 51: 933.
Haney AF, Hesla J, Hurst BS, et al. Expanded polytetrafluoroethylene (Gore-Tex Surgical Membrane) is superior to oxidized regenerated cellulose (Interceed TC7) in preventing adhesions. Fertil Steril 1995; 64(3): 668.
Diamond MP. Reduction of adhesions anfter uterine myomectomy by Seprafilm membrane (HAL-F): a blinded, prospective, randomized, multicenter clinical study. Seprafilm Adhesion StudyGroup. Fertil Steril 1996; 66(6): 904.
Namnoum AB, Hickman TN, Goodman SB, Gehibach DL and Rock JA. Incidence of symptom recurrence after hysterectomy for endometriosis Fertil Steril 1995;64(5): 898.
Hickman TN, Namnoum AB, Hinton EL, Zacur HA, Rock JA. Timing of estrogen replacement therapy following hysterectomy with oophorectomy for endometriosis. Obstet Gynecol 1998; 91: 673.

Erwin Schmitz, webmaster Freya