Vereniging voor mensen met vruchtbaarheidsproblemen
Terug naar boven
Terug naar beneden

GnRH agonisten en antagonisten voor IVF behandeling en andere indicaties.

Auteurs
Judith A.F. Huirne, Drs
Cornelis B. Lambalk, Dr

Werkadres:
Onderzoeks instituut voor Endocrinologie, Voortplanting en Metabolisme,
Vakgroep Obstetrie en Gynaecologie
Vrije Universiteit Medisch Centrum
Amsterdam.

Correspondentie adres:
Dr. C.B. Lambalk
Afdeling Voortplantings endocrinologie en vruchtbaarheids onderzoek
Vakgroep Obstetrie en Gynaecologie
Vrije Universiteit Medisch Centrum
Amsterdam.

Inleiding

Het Gonadotrofine releasing hormoon (GnRH) induceert de afgifte van zowel follikel stimulerend hormoon (FSH) als luteiniserend hormoon (LH) door de hypofyse. De hypofyse is een klein orgaan dat zich onder aan de hersenen bevindt en hormonen produceert. FSH zorgt in de eierstokken voor de groei van eiblaasjes en LH zorgt voor het optreden van een eisprong. De FSH en LH afgifte wordt zeer nauwkeurig gereguleerd, wat cruciaal is voor een normale menstruele cyclus en de voortplanting.
Bij een in-vitro fertilisatie (IVF) behandeling is het juist van groot belang dat de afgifte van LH onderdrukt wordt zodat geen vroegtijdige LH piek kan optreden. Door het onderdrukken van de LH piek wordt namelijk voorkomen dat de eiblaasjes (follikels), reeds vóór het aanprikken, gesprongen zijn. Voor het onderdrukken van deze LH piek zijn twee soorten medicijnen op de markt, de zogenaamde GnRH agonisten (middelen die GnRH stimuleren) en GnRH antagonisten (middelen die de werking van GnRH blokkeren).
In dit artikel gaan we in op de ontwikkeling, de werking en de toepassingsgebieden van GnRH agonisten en antagonisten. Tot slot zullen we wat dieper ingaan op een aantal vergelijkende studies van GnRH agonisten en antagonisten tijdens IVF behandeling.

De ontdekking van de samenstelling van GnRH in 1967 resulteerde al snel in de ontwikkeling van synthetische agonisten. Al sinds 1979 worden GnRH agonisten gebruikt voor diverse indicaties, aanvankelijk met name op het gebied van de urologie voor de behandeling van goedaardige en kwaadaardige prostaatafwijkingen en in de gynaecologie voor de behandeling van endometriose en vleesbomen. Later ook veelvuldig in het kader van de fertiliteitsbehandeling.
De geregistreerde GnRH agonisten zijn leuprolide (Lucrin), buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), histrelin (Supprelin), deslorelin (Ovuplant), tryptorelin (Decapeptyl) en nafarelin (Synarel).

De ontwikkeling van klinisch veilige antagonisten met goede farmacologische eigenschappen liet wat langer op zich wachten. Bijna 30 jaar van ontwikkeling waren nodig voordat veilige antagonisten commercieel beschikbaar kwamen. Inmiddels zijn 2 GnRH antagonisten geregistreerd voor het gebruik tijdens IVF behandeling, Cetrorelix (Cetrotide) en Ganirelix (Orgalutran).

Het werkingsmechanisme van GnRH agonisten en antagonisten

De toediening van zowel GnRH antagonisten als GnRH agonisten geven LH en FSH onderdrukking echter via een verschillend werkingsmechanisme.

Een GnRH agonist (een middel wat de werking van GnRH nabootst) geeft na toediening eerst een kortdurende toename van LH en FSH afgifte. Na een periode van ongeveer 2 tot 3 weken wordt echter de hypofyse ongevoelig voor GnRH waardoor uiteindelijk juist een onderdrukking optreedt van LH en FSH afgifte. Dit betekent dus dat voor een IVF behandeling het middel ongeveer 3 weken gegeven moet worden voordat je zeker weet dat LH voldoende onderdrukt wordt.

Een GnRH antagonist, blokkeert direct de werking van GnRH, waardoor onmiddellijk de afgifte van LH en FSH wordt tegengegaan. Tijdens een IVF behandeling hoeft dit middel dus alleen gegeven te worden tijdens de dagen dat een LH piek kan optreden, dit is gemiddeld gedurende 5 dagen. Voor zowel de agonisten als antagonisten geldt dat de onderdrukkende werking verdwijnt als de toediening gestaakt wordt, dit herstel treedt iets sneller op bij antagonisten dan bij agonisten. Het voordeel van de antagonisten is dus dat ze sneller uitgewerkt zijn, echter dit heeft ook als nadeel dat het belangrijk is dat de medicatie altijd wordt toegediend. Als één antagonist injectie vergeten wordt, kan de werking al verstoord zijn.

Indicaties van GnRH agonisten en antagonisten bij vrouwen1

Zowel GnRH agonisten als antagonisten kunnen gebruikt worden tijdens een IVF behandeling om een vroegtijdige LH piek en eisprong te onderdrukken.
Daarnaast kan het gebruikt worden voor de behandeling van aandoeningen die beïnvloed worden door oestrogenen (vrouwelijk hormoon) zoals endometriose, vleesbomen van de baarmoeder, endometriumkanker (kanker van de binnenbekleding van de baarmoeder), te vroege puberteit en mogelijk borstkanker. De GnRH antagonisten hebben als extra voordeel dat ze onmiddellijk werken, zonder beginstijging van LH en FSH. Hierdoor is in vele gevallen een kortere behandeling mogelijk. Uit klinische studies naar het gebruik van deze middelen tijdens IVF behandeling, voor endometriose, vleesbomen en prostaatkanker, blijkt dat de GnRH antagonisten veilig zijn en goed verdragen worden.

Vergelijkende studies van GnRH agonisten met antagonisten tijdens IVF behandeling.

Tijdens IVF behandelingen worden in de meeste centra al jaren de GnRH agonisten gebruikt als standaard behandeling. Hiermee bestaat erg veel ervaring en worden goede resultaten verkregen. De toegepaste dosering van de GnRH agonist tijdens IVF, heeft men overgenomen uit de behandeling van prostaatkanker. De laagst mogelijke werkzame dosering van de GnRH agonisten tijdens IVF zijn, op een studie na 2, niet goed uitgezocht. Sinds kort zijn de GnRH antagonisten op de markt, de minimaal effectieve dosering is van deze middelen wel goed uitgezocht in verschillende studies.
In Nederland worden de antagonisten toegediend in een vorm van dagelijkse injecties.
Inmiddels zijn 4 grote onderzoeken gepubliceerd waarbij de IVF resultaten van dagelijkse GnRH agonist en dagelijkse GnRH antagonist toediening vergeleken werden. In deze studies werden in totaal 530 patiënten behandeld met een GnRH agonist en 1075 patiënten met een GnRH antagonist 3-6.
Als voordeel van de antagonisten werd gevonden dat de antagonisttoedieningsduur ongeveer 20 dagen korter is en dat minder FSH nodig is, waardoor de behandeling beter werd verdragen met mogelijk iets minder locale huidreacties na de injecties. Een ander belangrijk voordeel zou kunnen zijn dat het overiële hyperstimulatie syndroom (OHSS/hyperstimulatie) iets minder vaak voorkwam in de antagonist groep.
Als nadeel kan gezien worden dat bij de antagonist gemiddeld 2 eicellen minder verkregen werden en dat het aantal zwangerschappen, welke in beide groepen goed waren, mogelijk iets lager waren dan in de agonist groep.
Tot slot, follow-up van kinderen die geboren werden na een behandeling met de GnRH antagonist liet geen negatief effect zien ten opzichte van de agonist behandeling (7).

Conclusie en toekomst perspectief

Zowel langdurige GnRH agonist als antagonisttoediening geven LH en FSH onderdrukking waardoor deze medicijnen gebruikt kunnen worden voor verschillende indicaties op zowel gynaecologisch en urologisch gebied, als op het gebied van de kindergeneeskunde.
Het voordeel van de antagonist is de snelle werking, waardoor een kortere toedieningsduur en dus comfortabeler voor de patiënt. De resultaten van een IVF behandeling met een GnRH antagonist zijn vergelijkbaar met de tot nu toe veelal gebruikte GnRH agonist.
GnRH antagonisten worden goed verdragen en geven weinig bijwerkingen. Het gevonden zwangerschapspercentage is mogelijk iets lager in de antagonist groep, dit kan echter komen doordat het optimale behandelingsschema nog niet is uitgezocht.
Aanvullende onderzoeken zijn nodig om de optimale behandelings toedieningsschema’s te onderzoeken. Verder kan het soms voordelig zijn om de behandeling met een GnRH antagonist te combineren met een anticonceptiepil, momenteel wordt hierna onderzoek verricht. Verder is het belangrijk om te realiseren dat er verschillende patiëntengroepen zijn die allemaal anders reageren op hormoonstimulatie. Het moet nog worden uitgezocht welke behandeling het beste past bij welk soort patiënt, het kan namelijk zijn dat in het ene geval een GnRH agonist beter is en in een ander geval een GnRH antagonist te prefereren is.
Tot slot lijkt het erop dat in de toekomst ook preparaten beschikbaar komen die niet meer geïnjecteerd hoeven te worden maar in tabletvorm kunnen worden toegediend, wat het gemak van de patiënt ten goede komt.

Referenties

1Huirne JA, Lambalk CB. Gonadotropin-releasing-hormone-receptor antagonists. Lancet 2001;358:1793-803.
2Janssens RM, Lambalk CB, Vermeiden JP, Schats R, Bernards JM, Rekers-Mombarg LT et al. Dose-finding study of triptorelin acetate for prevention of a premature LH surge in IVF: a prospective, randomized, double-blind, placebo- controlled study. Hum.Reprod. 2000;15:2333-40.
3Albano C, Felberbaum RE, Smitz J, Riethmuller-Winzen H, Engel J, Diedrich K et al. Ovarian stimulation with HMG: results of a prospective randomized phase III European study comparing the luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH)-antagonist cetrorelix and the LHRH-agonist buserelin. European Cetrorelix Study Group. Hum.Reprod. 2000;15:526-31.
4The European Orgalutran Study Group, Borm G, Mannaerts B. Treatment with the gonadotrophin-releasing hormone antagonist ganirelix in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone is effective, safe and convenient: results of a controlled, randomized, multicentre trial. Hum.Reprod. 2000;15:1490-8.
5Comparable clinical outcome using the GnRH antagonist ganirelix or a long protocol of the GnRH agonist triptorelin for the prevention of premature LH surges in women undergoing ovarian stimulation. Hum.Reprod. 2001;16:644-51.
6Fluker M, Grifo J, Leader A, Levy M, Meldrum D, Muasher SJ et al. Efficacy and safety of ganirelix acetate versus leuprolide acetate in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation. Fertil.Steril. 2001;75:38-45.
7Ludwig M, Riethmuller-Winzen H, Felberbaum RE, Olivennes F, Albano C, Devroey P et al. Health of 227 children born after controlled ovarian stimulation for in vitro fertilization using the luteinizing hormone-releasing hormone antagonist cetrorelix. Fertil.Steril. 2001;75:18-22.


juli 2002